06.02.20. Nature578, 7793, 39-40 ainsi que 6 articles de 82-135.
CANCER, GÉNOMIQUE, SCIENCE OUVERTE.
Le projet de génomique globale du cancer arrive à maturité.
Dans chaque cahier de ma revue favorite, je tombe sur au moins un article analysant un cancer particulier. Je n'y croche pas et passe au suivant.
Cette fois, ce n'est pas un article, mais 6 s'étalant sur 53 pages. Autant dire tout de suite que je n'ai pas tout lu, mais s'y arrêter un moment en a valu la peine. Il s'agit de l'œuvre du Consortium PCAWGC (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) qui a disséqué 2658 cancers « de toutes les formes, de toutes les tailles » pour les analyser par tous les bouts. Ici, je n'en retiens que deux points.
1) Le plus souvent, jusqu'ici, les travaux de génomique d'un cancer particulier consistaient à relever quelques mutations ponctuelles dans les parties codantes du génome et d'en analyser les effets. L'étude PCAWG porte sur tous les niveaux aussi bien dans les séquences codantes que non codantes. Elle décrit les mutations ponctuelles, comme aussi les changements par groupe, les déplacements de séquences, les inversions et même la duplication du génome. Elle révèle l'extraordinaire diversité génétique et fonctionnelle qu'implique le développement d'une tumeur. Pourquoi « extraordinaire » ? La réponse, il faut la chercher dans les fondements de la biologie évolutive. Un système vivant normal est forcément à peu près équilibré dans un état d'homéostasie. Chaque élément est là parce qu'il fonctionne dans le cadre global du système. Chaque mutation, chaque changement est, a priori, un dérangement malvenu et généralement abandonné. Un cancer est toute autre chose. Une cellule sort de l'écosystème. Elle ne joue pas le jeu. Elle abandonne toutes les règles, sauf l'une : que ça marche pour elle. C'est le triomphe de l'égoïsme conquérant. Les 6 articles présentés ici montrent ce qu'il se passe dans un génome quand une cellule se permet n'importe quoi.
Bref, il est montré ici que, si la vie d'une cellule est à peu près harmonieuse dans le contexte de son organisme global, le dérèglement qui se produit quand elle s'échappe dépasse ce que l'on avait imaginé jusqu'ici.
1) Le plus souvent, jusqu'ici, les travaux de génomique d'un cancer particulier consistaient à relever quelques mutations ponctuelles dans les parties codantes du génome et d'en analyser les effets. L'étude PCAWG porte sur tous les niveaux aussi bien dans les séquences codantes que non codantes. Elle décrit les mutations ponctuelles, comme aussi les changements par groupe, les déplacements de séquences, les inversions et même la duplication du génome. Elle révèle l'extraordinaire diversité génétique et fonctionnelle qu'implique le développement d'une tumeur. Pourquoi « extraordinaire » ? La réponse, il faut la chercher dans les fondements de la biologie évolutive. Un système vivant normal est forcément à peu près équilibré dans un état d'homéostasie. Chaque élément est là parce qu'il fonctionne dans le cadre global du système. Chaque mutation, chaque changement est, a priori, un dérangement malvenu et généralement abandonné. Un cancer est toute autre chose. Une cellule sort de l'écosystème. Elle ne joue pas le jeu. Elle abandonne toutes les règles, sauf l'une : que ça marche pour elle. C'est le triomphe de l'égoïsme conquérant. Les 6 articles présentés ici montrent ce qu'il se passe dans un génome quand une cellule se permet n'importe quoi.
Bref, il est montré ici que, si la vie d'une cellule est à peu près harmonieuse dans le contexte de son organisme global, le dérèglement qui se produit quand elle s'échappe dépasse ce que l'on avait imaginé jusqu'ici.
Je me prends alors à étendre ces pensées. Qu'en est-il des organismes en équilibre à peu près harmonieux dans leur milieu écologique total lorsque celui-ci se casse ? Eh oui, les effets de la crise actuelle de l'environnement sur les organismes qui constituent la vie risquent de nous surprendre encore plus que nous ne l'imaginons.
2) Le consortium est énorme, il implique 744 laboratoires avec des milliers de participants sur 4 continents. Ce n'est pas toute la science, mais c'est un gros morceau dans lequel se pratique une science ouverte exemplaire. La collaboration systémique qu'il a fallu organiser et pratiquer fait du projet un monument de la science ouverte.
2) Le consortium est énorme, il implique 744 laboratoires avec des milliers de participants sur 4 continents. Ce n'est pas toute la science, mais c'est un gros morceau dans lequel se pratique une science ouverte exemplaire. La collaboration systémique qu'il a fallu organiser et pratiquer fait du projet un monument de la science ouverte.
Cieslik, M., & Chinnaiyan, A. M. (2020). Global genomics project unravels cancer's complexity at unprecedented scale. Nature, 578(7793), 39-40. doi:10.1038/d41586-020-00213-2
Consortium, I. T. P.-C. A. o. W. G. (2020). Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature, 578(7793), 82-93. doi:10.1038/s41586-020-1969-6
23.02.20. Science.
COVID-19, CORONA VIRUS, SPICULE, CYO-ME.
La structure des spicules du coronavirus à 3.5Å de résolution.
En 2015, E. Callaway publiait dans Nature un petit article qui annonçait le prochain triomphe de la cryo-microscopie. Entre temps est venu le prix Nobel et, 13 février de cette année, le même auteur refait le point. Il constate la montée exponentielle de la production de la cryo-ME dont la 10'000e structure vient d'être déposée dans la base de données PDB alors que la diffraction des rayons X, traditionnel géant de la biologie structurale moléculaire est en relative décroissance - même si son avance quantitative reste notable.
Vient alors la bonne question : que nous apporte cette nouvelle méthode que l'on dit si révolutionnaire ? J'avais illustré mon discours de Stockholm en 2017, en montrant la structure des filaments d'Alzheimer qui venaient d'être résolus. On attend la suite et un progrès significatif du traitement de la maladie.
Mais voici un chapitre qui pourrait être plus convaincant pour le public : le coronavirus. Alors que l'épidémie se répand dans le monde – aujourd'hui 28 février, le Conseil fédéral a interdit les réunions de plus de 1000 personnes – la structure des spicules du virus vient d'être cartographiée.
Le COVID-19 est un virus à membrane à la surface de laquelle dépasse une couronne (d'où le nom) de spicules dont la fonction est de reconnaître et percer les cellules cibles. Le virus est de la même famille que le SARS qui tua près de 800 personnes lors de l'épidémie de 2003.
Sur la base de la séquence du génome, disponible au début janvier 2020, les auteurs ont produit la partie active des spicules subtilement modifiée pour la rendre structurellement plus stable et plus uniforme. Sur cette base, ils en ont résolu la structure moléculaire qui éclaire la manière par laquelle la spicule attaque la cellule cible. Le virus est très sélectif, il n'attaque pas n'importe qui n'importe où. D'abord il doit identifier le récepteur auquel il va s'accrocher. C'est le rôle d'une partie bien identifiable à la surface de la spicule. L'attachement sur le récepteur induit alors un remarquable changement de forme de la tête de la spicule, libérant ainsi le site qui va attaquer la membrane de la cellule cible et la rendre disponible pour la pénétration du virus. Les auteurs ont aussi cartographié des sites correspondants de virus similaires, mais non infectieux ainsi que certains sites, similaires, mais différents - du virus SARS. Ces données seront sans doute des données essentielles pour produire et optimiser un vaccin ou un virucide efficace.
La figure ci-dessus illustre le genre de données obtenues. La spicule est un trimer dont la tête d'un monomère est représentée ici. Il s'agit d'une chaîne de quelques 1200 acides aminés ayant un poids moléculaire total d'environ 120'000 D, ce qui correspond, grosso modo, à 10'000 atomes. La partie verte est la région qui reconnait spécifiquement le site de fixation sur la cellule cible. Ici, on ne voit pas les atomes, mais on sait placer chaque acide aminé dans cette structure. La carte atomique en résulte.
Notons encore deux points intéressants.
Toute cette recherche s'est faite sans virus ; la connaissance de son génome a suffi pour produire les composantes étudiées.
À ma connaissance, c'est en janvier que les Chinois ont publié la séquence du génome du virus. Le présent travail jusqu'à sa publication s'est donc fait en à peu près 6 semaines. La cryo-ME rend une telle rapidité possible. L'autre méthode envisageable, la diffraction des rayons X, aurait sans doute pris une bonne année à cause de la nécessité de cristalliser la protéine.
Callaway, E. (2015). The revolution will not be crystallized. Nature, 525, 172 - 174.
Callaway, E. (2020). Revolutionary cryo-EM is taking over structural biology. Nature, 578(7794), 201; doi:10.1038/d41586-020-00341-9
Wrapp, D., Wang, N., Corbett, K. S., Goldsmith, J. A., Hsieh, C. L., Abiona, O., . . . McLellan, J. S. (2020). Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. doi:10.1126/science.abb2507
23.02.2020. Nature 578, 7795
370 – 371. CLIMAT, ÂGE GLACIAIRE, GLACIATION,
Le fer à l'origine de l'âge glaciaire. L'hypothèse à 30 ans, mais elle se porte bien. H. Stoll (2020)
La Terre est grande et la quantité de chaleur qu'elle contient ne peut changer que très lentement. Que s'est-il donc passé ces quelques derniers 100'000 ans quand est survenu l'âge glaciaire. La réponse se devine sur la figure (a) ci-dessous ; la concentration en CO2 dans l'atmosphère est doucement descendue de 260 ppm à 190. Après quoi, elle est remontée en rien de temps - moins de 10'000 ans - à la valeur traditionnelle de 260 ppm autour de laquelle notre atmosphère se tient à peu près depuis plus de 3 millions d'années. Cette perte momentanée de CO2 dans l'atmosphère est remarquable. Elle implique que 200 GT de CO2 ont été retirés de l'atmosphère. C'est beaucoup.
Vient alors la deuxième question. Où donc est passé ce CO2 qui n'a pas vraiment disparu puisque qu'il est revenu très vite il y a entre 16 et 10 mille ans ? En 1990, J. H. Martin, un océanographe - et non un climatologue - a proposé l'hypothèse que le C manquant dans l'atmosphère a été biologiquement fixé dans la mer quand celle-ci a été fertilisée par le fer de la poussière que le vent transportait depuis les terres arides. Très contestée pendant longtemps, l'hypothèse de Martin est maintenant généralement acceptée. Elle est bien soutenue par de nombreuses données, par exemple par les mesures du fer déposé au cours du temps dans les glaces de l'Antarctique. (2e partie de la figure ci-dessous). Les tenants de la geoingenierie l'ont bien compris ; ils s'exercent assidûment à engraisser artificiellement la mer avec du fer pour stimuler son activité biologique et, ainsi, faire croire qu'ils vont sauver notre climat par fixation biologique du CO2 excédentaire de l'atmosphère. Ils croient pouvoir y gagner gros. Je crains que nous ayons surtout à y perdre.
Il n'empêche que ce petit article est remarquable si on le met dans la perspective de notre temps. Vers la fin de la dernière glaciation, il y a quelque 20'000 ans, l'atmosphère contenait 70 ppm de moins de CO2 et la température était environ 4°C plus bas que durant les 10'000 années de calme climatique qui ont suivi et qui ont permis le développement des civilisations humaines. Depuis un siècle et demi, l'atmosphère a pris 140 ppm de CO2 et la température à cru de plus de 1°C en rapide croissance exponentielle. C'est une première constatation. Elle n'est pas prometteuse. C'est-à-dire que si l'âge glaciaire fut une grosse affaire, ce qui vient risque d'être bien plus gros encore.
La deuxième constatation est qu'il est probablement vain d'en appeler à l'activité solaire, à l'axe de rotation de la Terre, aux forces volcaniques ou aux courants marins pour expliquer le bouleversement de la dernière époque glaciaire. Peut-être que tout n'est qu'une question de couverture végétale. Si la végétation est abondante et le sol bien fixé, alors la mer s'appauvrit en sels minéraux et son activité biologique diminue. Si par contre la couverture végétale faiblit et si s'étendent les zones arides ou désertiques alors l'eau de ruissellement et le vent emportent la richesse du sol vers la mer dont l'activité se trouve ainsi fécondée. Ce petit jeu est peut-être à l'origine de la dernière glaciation et de sa finition (qui nous fut fort utile). Je vous laisse reprendre le jeu en l'adaptant à la situation actuelle du climat, de la vie sur Terre et de la politique du Monde.
Troisième remarque. L'augmentation de CO2 dans l'atmosphère associée à la fin de la dernière période glaciaire correspond à 200 GT. Actuellement, nous brûlons 40 GT de combustibles fossiles par an. La montée qui a marqué la fin de la période glaciaire s'est faite en 6 – 8'000 ans. Actuellement, nous en faisons autant en 5 ans.
Aïe, ça ne fait pas rigoler.
Stoll, H. (2020). 30 years of the iron hypothesis of ice ages. Nature, 578(7795), 370-371. doi:10.1038/d41586-020-00393-x
Martin, J. H. (1990). Glacial‐interglacial CO2 change: The Iron Hypothesis. Paleoceanography, 5, 1 - 13. doi:10.1029/PA005i001p00001
Un projet d'article avorté pour Le Temps
C'est le jour où je voulais envoyer l'article que le Conseil fédéral a enfin pris des mesures fermes.
Du virus à la pandémie et retour.
13.03.2020
Considérations d'un citoyen inquiet (mais pas spécialement compétent.)
Pour commencer, le virus Corona infecte une personne saine. Peu après, celle-ci devient elle-même infectieuse. Elle le reste jusqu'à ce qu'elle soit guérie, strictement isolée ou morte. Combien de temps dure cette phase infectieuse? Je ne le sais pas, peut-être un mois.
Lorsqu'une personne infectieuse rencontre une personne saine, il arrive qu'elle lui transmette le virus. Ainsi, la maladie fait des petits. Combien ? Le plus souvent, on parle de deux à trois, c'est-à-dire que, durant le temps de sa maladie, un malade infecte, en moyenne, deux à trois personnes. Ce chiffre – que l'on désigne par R0– est important. S'il est plus grand que un, l'épidémie se développe. S'il est plus petit que un, elle décline et s'arrête.
Une valeur de R0 autour de deux ou trois, ce n'est pourtant pas énorme quand on pense aux innombrables rencontres d'une personne pendant un mois de vie. De ces rencontres combien sont potentiellement infectieuses ? Je ne le sais pas, sûrement beaucoup, probablement des centaines. Appelons ce nombre N.
Vu comme cela, on peut se dire que le virus n'est pas très contagieux. Le risque qu'une rencontre conduise à une infection n'est pas bien grand, peut-être est-il de l'ordre d'un pour cent, 0,01. Appelons ce nombre P.
Ainsi, en moyenne, une personne contagieuse va, au cours de sa maladie, rencontrer N personnes saines et, chaque fois, la rencontre se solde par le risque P de transmettre la maladie. Durant ce temps, elle aura transmis sa maladie à R0 personnes selon la formule :
R0=NxP.
Non, il ne s'agit pas ici de mathématiques sophistiquées ; il n'empêche qu'elles définissent exactement ce qui est se passe et ce qui va se passer. En Suisse actuellement, R0 est de l'ordre de 2 ou 3. À ce rythme l'épidémie est en croissance explosive. C'est une affaire de semaines, au mieux quelques mois, jusqu'à ce que toutes les personnes susceptibles soient atteintes. Comme le virus est nouveau, il est bien possible que personne ne soit résistant ; nous allons donc tous y passer et cela viendra très vite. Le système médical sera dépassé. Je n'ose pas imaginer le chaos qui nous attend… si nous laissons aller.
R0, le nombre de personnes saines qu'un malade infecte est donc le produit du nombre de rencontres multiplié par le risque d'infection lors d'une rencontre. Ces deux nombres sont, pour une grande part, entre nos mains. En effet, il est souvent notre choix de rencontrer ou de ne pas rencontrer quelqu'un. Plus encore, nous pouvons agir sur le risque que cause la rencontre. Comme il est constamment répété, on peut se tenir à distance, éternuer dans sa manche, se laver les mains, et bien plus encore. Combinant la diminution du nombre de rencontres avec la réduction du risque à chaque rencontre, il semble qu'il ne serait pas difficile de diminuer considérablement R0 et de sortir ainsi de la folle croissance actuelle de l'épidémie. Ce petit calcul arithmétique est certainement l'explication du fait que la Chine semble sur la bonne voie, la Corée du sud également et, aux dernières nouvelles, l'Italie s'en approche peut-être aussi. Ce serait aussi possible chez nous si…
… si nous le faisons tous ensemble et si les conditions le permettent.
Mais nous n'en sommes pas là. Devant la pléthore d'opinions, de recommandations et d'informations désordonnées, Madame et Monsieur Tout-le-monde se sentent désemparés. Très concrètement, que fait, le voyageur du métro bondé, le chef d'équipe d'un atelier de production, la maîtresse devant sa classe enfantine et, moi ? Dans l'incertitude, le Suisse se demande ce qu'il faut faire, hésite et attend.
Nous avons approuvé et admiré notre Conseil Fédéral lorsqu'il a décidé d'interdire les réunions de plus de 1000 personnes. Depuis, comme si essoufflé par son audace, il tergiverse alors que l'épidémie explose et que nos pays voisins prennent véritablement le taureau par les cornes.
Nous avons un urgent besoin directives responsables, claires, fortes. C'est à nos autorités de le faire. Nous n'attendons que ça pour les suivre.
COVID-19. On aimerait comprendre. Considérations du19.03.2020.
La région de Wuhan et ses millions d'habitants (disons 25) ont été mis en quarantaine stricte à fin janvier. Deux mois plus tard, avec moins de 100'000 cas d'infection enregistrés, il semble qu'il n'y ait plus de nouvelles infections.
Je ne comprends pas.
L'épidémie était en croissance exponentielle et voilà qu'elle s'arrête alors que seulement une personne sur 250 a été frappée. En principe, l'épidémie avait tout pour continuer jusqu'à ce que la plus grande partie de la population soit contaminée ; alors seulement, cesse le combat, faute de combattants. Pourquoi, à Wuhan, s'est-elle arrêtée tout au début de sa phase exponentielle ? Qu'en sera-t-il dans les autres régions ?
Avec quelques amis, nous avons essayé de répondre à cette question. Markus et Jean-Claude et ont apporté les plus importantes contributions. L'article du 16 mars 2020 de la "COVID-19 Response Team" de l'Imperial College à Londres (DOI : https://doi.org/10.25561/77482, copie chez moi) apporte de riches informations.
Je résume ce à quoi nous sommes arrivés.
Nous avons considéré deux explications possibles.
< Une personne sur 250 a contacté la maladie, mais, en fait, pratiquement toute la population a été infectée, sans toutefois présenter de symptôme. L'épidémie s'est arrêtée parce que toute la population est devenue résistante. Ce serait magnifique qu'il en soit ainsi. L'épidémie ne serait alors plus qu'un mauvais souvenir à Wuhan, et il en sera bientôt de même chez nous. Hélas, cette hypothèse n'est probablement pas la bonne. Il semble en effet peu probable que la majorité de la population ait fait la connaissance du virus.
< Alors que la croissance exponentielle commençait à peine, les autorités ont pris des mesures de confinement extrêmement sévères de sorte qu'aucun malade n'a plus eu l'occasion d'infecter qui que ce soit. Le facteur R0, qui indique le nombre de personnes infectées par un malade au cours de sa maladie, est tombé de 2,5 à pratiquement zéro. Le temps que les malades finissent leur maladie ou meurent, plus personne n'était infectieux à Wuhan. La situation n'est pourtant que partie remise. Il suffit qu'un malade réapparaisse quand le confinement sera un peu relâché et l'épidémie repartira comme en 14. Il faudra alors recommencer le confinement et entrer dans un cycle perpétuel de relâchement/confinement que seuls un vaccin ou un bon médicament pourra faire cesser.
Chez nous, la situation sera d'autant plus problématique que nos sociétés ne sont pas disposées à imposer des périodes de confinement aussi sévères qu'en Chine et que la population de chez nous est probablement moins disciplinée pour respecter les consignes. On peut donc s'attendre que, le confinement étant moins étanche, la pandémie va se poursuivre en Occident à un niveau plus élevé qu'en Chine. Le meilleur espoir de s'en sortir bientôt reste avec un vaccin, mais on parle de nettement plus d'une année. Optimiste, je rêve qu'on fasse mieux. Il le faut parce que les grands-parents ne veulent pas se passer de jouer avec leurs petits enfants. Ils veulent aussi tourner la page du virus pour reprendre au plus vite l'effort avec les Grands-parents pour le climat.
